褪黑素:褪黑激素;N-[2-(5-甲氧基-3-吲哚)乙基]乙酰胺;73-31-4
褪黑素（Melatonin，MT）是由脑松果体分泌的激素之一。褪黑素属于吲哚杂环类化合物，其化学名是N-乙酰基-5甲氧基色胺，又称为松果体素、褪黑激素、褪黑色素。哺乳动物褪黑素的合成受神经系统的控制，该神经系统路径大致为：起源于下丘脑室旁核，直接或间接地投射到脊髓第一胸段的节前交感神经元。接着通过颈上神经节的节后交感神经元的投影，形成锥体神经的神经纤维到达松果体调控褪黑素合成。褪黑素合成后，储存在松果体内，交感神经兴奋支配松果体细胞释放褪黑素。褪黑素的分泌具有明显的昼夜节律，白天分泌受抑制，晚上分泌活跃。褪黑素可抑制下丘脑-垂体-性腺轴，使促性腺激素释放激素、促性腺激素、黄体生成素以及卵泡刺激素的含量均减低 ，并可直接作用于性腺，降低雄激素、雌激素及孕激素的含量。另外，MT有强大的神经内分泌免疫调节活性和清除自由基抗氧化能力，最终在肝脏中代谢，肝细胞的损伤可影响体内MT的水平 。虽然大多数人的内源性褪黑素即可满足生理需要，但某些人可能缺乏生成适当褪黑激素的能力，此时外源补充褪黑素是相对安全的一种策略 。
中文名褪黑素
外文名Melatonin
别 名N-[2-(5-甲氧基-3-吲哚)乙基]乙酰胺、褪黑激素
化学式C13H16N2O2
分子量232.278
CAS登录号73-31-4
EINECS登录号200-797-7
熔 点116 至 118 ℃
沸 点374.44 ℃（760mm）
密 度1.175 g/cm³
外 观呈白色或类白色结晶粉末
闪 点231.9 ℃
安全性描述S24/25
危险性符号R60
危险性描述T
溶解度>34.8 [ug/mL]（pH 7.4 时结果的平均值）
蒸气压0.0±1.2 mmHg at 25℃
折射率1.580
储存条件储存于阴凉干燥处
RTECS号AC5955000
品名：褪黑素
CAS No.：73-31-4
结构式：褪黑素
英文名：Melatonin 别名：美拉托宁；松果体素
分子式：C13H16N2O2
分子量：232.28
质量标准：USP/BP/EP/企标
外观：白色至类白色结晶性粉末
用途：保健品原料，用于改善睡眠
包装：25kg/桶
褪黑素（Melatonin）是一种由人体松果体分泌的激素，主要作用是调节人体的昼夜节律和睡眠-觉醒周期。除了调节睡眠，褪黑素还影响体温、脉搏和血压，具有抗氧化、抗衰老、提高免疫力等作用。
褪黑素有助于促进健康胶原蛋白的生成，减少皱纹和细纹的出现。
褪黑素理化性质
褪黑素物理性质
褪黑素（Melatonin，MT）是一种含吲哚环的含氮化合物，白色晶体，熔点116-118 ℃。在中性环境（pH 7.4）中溶解度较低，平均值 > 34.8 μg/mL，易溶于有机溶剂如乙醇和丙酮，难溶于水。25 ℃时蒸气压极低（0.0±1.2 mmHg），不易挥发。紫外吸收峰位于278 nm 。
化学性质
对光照、潮湿敏感，需储存于阴凉干燥处（避免阳光直射），常温下不易降解，但长期暴露于高温或强光下会失去活性。可与褪黑素受体1（MT₁）、受体2（MT₂）、受体3（MT₃）结合，通过调节生物钟、抗氧化、免疫功能等发挥生理作用。合成与分泌受光照严格抑制——黑暗环境下松果体分泌加强，光照（尤其是蓝光）会抑制其释放，因此被称为“黑暗荷尔蒙”（Dark Hormone）。褪黑素普遍存在于动物体内，具有亲水和亲油的双重性质，可以与氢氧自由基和过氧自由基发生反应 。
褪黑素发展历史
勒纳(1958)首次在松果体中分离出一种激素，由于这种激素能够使一种产生黑色素(melanin)的细胞发亮，故取其字首Mela；同时由于它从5-羟色胺(serotonin)衍生而来，故取其后缀tonin，因此，这种松果体激素取名为Melatonin(褪黑激素) 。
1970年代，研究逐渐聚焦于褪黑素的生理作用。1972年，科学家首次合成褪黑素，为后续实验提供了稳定的研究材料；1974年，Wurtman等人发现，褪黑素在人体内的分泌具有昼夜节律性（夜间升高、白天降低），并通过与下丘脑视交叉上核（生物钟中枢）的受体结合，调节睡眠-觉醒周期，这一发现奠定了其“睡眠调节激素”的核心地位 。
20 世纪 90 年代初，褪黑激素受到越来越多的关注，因为研究显示褪黑激素对不同的身体过程都有影响，如免疫调节、抑制肿瘤生长、捕获氧自由基以及影响钙依赖性代谢过程。1995年，多个研究团队在不同植物（如番茄、水稻）中检测到褪黑素，开启了植物褪黑素研究的新纪元。2018年，中国科学院西双版纳热带植物园陈奇团队发现植物首个褪黑素受体PMTR1，揭示了植物褪黑素通过G蛋白调控ROS-Ca²⁺信号通路，调节生长发育（如根系扩展、叶片生长）与胁迫抗性（如干旱、盐碱）的分子机制，为农业领域的高产稳产提供了新靶点 。
依据2022年6月全国科学技术名词审定委员会批准正式公布的《睡眠医学名词》，褪黑素（melatonin）定义为：由松果体产生的一种胺类激素。在调节昼夜节律及睡眠-觉醒方面发挥重要作用 。
褪黑素曾经在一些国家和地区一度风行，但因为褪黑素的功能并不确切，这股风很快消退。世界范围内，除美国等少数国家和中国香港地区把褪黑素视为保健食品外，加拿大、英国、法国、意大利、爱尔兰等绝大多数国家（地区）均对褪黑素的使用持谨慎态度 。
01:05
褪黑素真能帮助睡眠吗？
褪黑素合成方法
褪黑素化学合成
目前利用化学合成方法是获得褪黑素的主要来源，利用此方法制备褪黑素的工艺较成熟，纯度高。臧等人从工业化角度综述了褪黑素的很多合成路线 。如在吡啶中，用乙酸酐在室温下处理5-甲氧基色胺，获得N,N-双酰化衍生物，然后在碱液中转化而成，产率可达80% 。
根据褪黑素的结构特点，可以看出吲哚环是褪黑素的核心部分，其合成路线按原料的不同可分为两大类：造环合成和借环合成，前者由含苯环的简单原料合成，后者由含吲哚环的原料合成。其中借环合成反应步骤较少，优势明显 。
褪黑素生物合成
从单细胞生物到脊椎动物，在诸多动物体内发现了褪黑素。松果体腺细胞从血液中提取的色氨酸经过一系列生物化学反应可进行褪黑素合成。色氨酸作为原料，经过羟基化、脱羧和甲氧基化，最终形成褪黑素。
02:43
褪黑素，为何能够帮助睡眠？使用时需要注意哪些事项？
高等植物中褪黑素的合成机制和动物体内褪黑素的合成机制是一样的。植物中的色氨酸先脱羧形成色胺，再被羟化酶催化，生成5-羟色胺。色胺是吲哚乙酸的前体，可以用于吲哚乙酸的生成，因此与5-羟色胺形成一种竞争关系 。
褪黑素褪黑素功效
褪黑素是人体自然分泌的一种激素，主要作用是调节睡眠和觉醒周期。它能够提升大脑中两种重要的神经递质——氨基丁酸和5-羟色胺的水平，常用于改善时差反应和因作息紊乱导致的睡眠问题。
褪黑素调节睡眠作用
褪黑素可明显增加脑内y-氨基丁酸的含量，而y-氨基丁酸的含量对睡眠觉醒周期的调节起着极其重要的作用。因此当外界刺激视网膜神经元并经过视网膜下丘脑束投射至下丘脑前部的视交叉上核，机体就会主动调节松果体，对MT进行节律性分泌，并同时将信息反馈给位于视交叉上核的MT受体，并且通过两种途径来达到调节睡眠-觉醒周期的作用：一是褪黑素能够激活MT1和MT2受体来调节睡眠，MT1和MT2两受体同为G蛋白耦联受体MT1主要抑制神经元活动，调节睡眠；MT2则主要诱导睡眠相位的改变。二是通过MT的分泌受光刺激并且呈昼夜节律性改变，日间褪黑素分泌量较低，而夜间则达到高峰值，褪黑素的高峰值与低谷值的节律性交替，影响着y-氨基丁酸在体内的含量，并以此为基础来进行高低水平的转换，并达到调节睡眠与觉醒的周期的作用。
而另一种说法则认为MT调节睡眠的作用机制可能是其影响脑内去甲肾上腺素(NE)、乙酰胆碱(Ach)、5-羟色胺(5-HT)的含量，三者同时作用于下丘脑视交叉上核(SCN)，通过调节慢波睡眠(SWS)和快速动眼睡眠(REMS)出现的频率来达到调节睡眠的作用。与这种结论不同的是，Dawson等认为褪黑素能够调节睡眠周期是因为影响内分泌或者影响体温调节或者直接抑制中枢神经系统。此外，Duffy等在研究中发现雌激素受体在褪黑素调节睡眠觉醒周期中也起着重要的作用 。
褪黑素抗氧化作用
研究报道褪黑素在减少氧化应激方面具有一定的效果。例如它可以通过清除各种活性氧和氮物种包括羟基自由基，过氧化氢，单线态氧，一氧化氮和过氧亚硝酸盐阴离子以发挥抗氧化、抗应激的作用 。褪黑素除了直接清除活性氧物种和活性氮物种外，还可以间接刺激抗氧化酶并抑制促氧化酶的活性以减少氧化应激。有文献报道，褪黑素可以通过拮抗金属离子对线粒体的毒性作用，以提高线粒体抵抗氧化应激的能力 。
褪黑素抗凋亡作用
据报道，褪黑素可以通过提高线粒体–电子传递链复合酶I和复合IV的活性来增加线粒体膜电位(MPT)的释放，同时抑制caspas-3和其他凋亡相关因子的表达抑制来阻止细胞凋亡。例如L. Cui等发现褪黑素通过与褪黑素1受体结合，阻遏了半胱天冬酶-3酶原(procaspase-3)的释放和下调了Bax / Bcl2比率抑制了hESCs细胞的凋亡，研究还发现褪黑素1还通过JNK/P38信号通路促进hESCs细胞的增殖活性，并通过JNK信号通路抑制hESCs细胞的凋亡 。在一项研究中报道，褪黑素降低了百草枯诱导的小鼠PD中P-p53、Bax和caspase9的表达，并提高了p53的水平从而阻止了PD大鼠DA神经元的死亡 。这些结果显示了褪黑素对细胞凋亡的调控作用，为PD患者DA神经元的凋亡提供了一种潜在的治疗靶点。
褪黑素抗炎症作用
R. Niranjan 等人研究发现MPTP可以通过激活核因子kappa-B (NF-kB)来调节促炎细胞因子基因的mRNA表达，而褪黑素可以逆转这一过程。在R. Hardeland 的研究中发现，褪黑素可以通过抑制促炎小体NLRP3的表达和NF-κB的激活，同时上调转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)的表达起到抗炎作用。
值得注意的是，同时，褪黑素的服用会产生一些副作用，比如白天嗜睡、头痛头晕、胃部不适、头脑昏沉、短暂的抑郁情绪、轻微震颤等。因此，在服用褪黑素之前一定要咨询医生或睡眠专家。
褪黑素安全性与使用规范
生理毒性
①LD50大于10g/kg（大、小鼠，经口）。
②Ames试验、小鼠骨髓细胞微核试验、小鼠精子畸变试验，均为阴性。
③属内源性物质，故对机体并非异物，在体内有其自身的代谢途径，不会造成体内蓄积。生物半衰期短，口服7~8 h后即降至正常人的生理水平。经3000多人口服试验（数克，即正常剂量的数千倍，历时1个月）未见异常。
④不宜人群及注意事项：青少年、孕妇及哺乳期妇女、自身免疫性疾病患者及抑郁型精神病患者不宜服用。对驾车、机械作业前或作业时以及从事危险作业者不能服用 。
副作用
医学专家指出瑞杰森和华特等人在《细胞》杂志上发表有关松果体素的一系列实验存在严重缺陷，这些研究者通过给年老的老鼠移植幼鼠的松果体组织来延长了其寿命。瑞杰森和华特假设，移植后的组织对松果体素更为敏感，由于某种原因使年老的老鼠获得了新生。但实际上，实验中的老鼠有一种不能生产松果体素的基因缺陷，把实验结果归功于松果体素是荒谬的。1999年11月6日，美国《休斯敦日报》发表了一篇题为《给松果体素使用者的警钟》的报道，文中，哈佛医学院查理士·加斯勒博士指出，一个由美国国家卫生部下属的卫生院资助的研究表明，健康的老年人和年轻人体内产生同样水平的松果体素，这个结果打破了传统观念。加斯勒说，老年人不应该相信那些督促他们在40岁以后吃松果体素的广告。有些研究者认为，服用高剂量松果体素可能促进大脑血管收缩，增加中风的危险 。
使用规范
目前，国际上对褪黑素的管理有两种类型。一类是将褪黑素作为膳食补充剂来管理,如美国等。我国将褪黑素作为保健食品来管理,要求褪黑素的纯度达99.5%，并由省级以上卫生行政部门认定的检验机构进行严格的毒理学安全性评价和功能性实验等检验。另一类国家视褪黑素为药品，须开发成新药才准许使用。任何药物随着剂量的增加必会产生毒副作用，保健食品、中药也如此，许多老百姓天天服用的人参、维生素也不能例外，关键是掌握好剂量 。
褪黑素应用领域
褪黑素分泌减少可能与睡眠障碍有关，老年人褪黑素分泌量仅有高峰期的1/10，原发性失眠、昼夜节律失调、阿尔茨海默病及抑郁等疾病均存在褪黑素分泌量异常，因此外源添加褪黑素有望治疗睡眠障碍。目前褪黑素已成为市售食品添加剂，2007年欧洲药品管理局批准缓释褪黑素制剂(Circadin)单药用于短期治疗55岁以上原发性失眠，能缩短睡眠潜伏期、改善睡眠质量和生活质量 。
褪黑素具有高亲脂性和部分亲水性，可弥散穿透各种生理屏障，在细胞膜、细胞质和细胞核中均发挥强大的抗氧化作用。商学军等人发现，基于MT高效的活性氧清除功能，褪黑素具有保护精子线粒体对抗活性氧攻击的作用，在有效增加精子活力方面拥有研究潜力 。
陶俊教授团队发现了褪黑素具有增强植物茎秆强度的新功能。该团队通过进一步研究发现，褪黑素增强芍药花茎强度的主要调控机制一方面是促进木质素积累，另一方面褪黑素可增加木质部次生细胞壁厚度。该研究提出了褪黑素新的生物学功能，为提高芍药切花茎秆品质提供了新途径 。
褪黑素研究争议与社会影响
2012年8月28日英国《每日邮报》报道，美国伦斯勒理工学院的研究人员称，睡前使用电脑或手机可能影响褪黑激素水平，进而影响睡眠，其中青少年最容易受影响。研究发现，睡前只要使用2小时带有背光显示屏的电子产品，就可导致褪黑激素被抑制22%，从而引发睡觉时间减少、易被打断等睡眠问题 。
国内外公认比较适合服用褪黑素的人群，一类是需要倒时差和倒班的人群。由于昼夜节律和期望的睡眠和工作时间存在偏差，导致这部分人群入睡和觉醒困难，可以通过补充外源性褪黑素调整睡眠和觉醒时间。另一类是中老年人。随着年龄的增长，松果体逐渐萎缩直至钙化，相应分泌的褪黑素减少，造成生物钟的节律性减弱，导致睡眠减少和早醒。通过补充褪黑素，可以促进入睡，加深睡眠。长期服用褪黑素的有效性和安全性也有待验证。医生提醒，如果睡不着是因为焦虑或者其他躯体疾病导致，服用褪黑素就没有很好的效果，而且长期服用褪黑素的有效性和安全性也有待验证 。
研究人员表示，美国食品药物管理局把褪黑素当成食物补充品，所以不以药物列管，但市面上的褪黑素产品剂量太高，因此有的会造成低体温、释放过多泌乳激素导致不孕，还有降低男性性欲的副作用。其他如国立营养食物学会也强调，必须在医生指导下、低剂量使用，以免发生危险 。
天津市安定医院睡眠医学科副主任医师孙芸提醒“褪黑素也会与其他药物之间相互作用，在服药时应注意。”褪黑素不要和抗凝剂、抗血小板药物、草药、抗惊厥药物、治疗高血压药物、治疗糖尿病药物、避孕药、免疫抑制剂以及降低癫病发作阐值的药物一起服用，否则不仅会影响这些药物的治疗效果，还会引起嗜睡等副作用。
同时有些人群也不适合服用褪黑素，包括孕妇和哺乳期妇女、备孕女性、服用避孕药者、抑郁症患者，以及风湿关节炎、红斑狼疮、多发性硬化症等自体免疫疾病患者。对于不适合服用褪黑素的人群，其实可以从天然食品中摄取褪黑素：番茄、洋葱、黄瓜、樱桃、香蕉、燕麦、玉米、牛奶、芝麻、南瓜子、杏仁果、黑核桃、姜等都含有褪黑素 。
![山东褪黑素:褪黑激素;N-[2-(5-甲氧基-3-吲哚)乙基]乙酰胺;73-31-4](/upfiles/image/202601/73-31-4.jpg)
